Terapia de células CAR T para el linfoma: lo bueno, lo malo y lo emocionante.

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Terapia de células CAR T para el linfoma: lo bueno, lo malo y lo emocionante

Jueves 4 de mayo de 2023

Presentador: Michael Tees, MD, MPH, Colorado Blood Cancer Institute, parte de Sarah Cannon Cancer Institute at Presbyterian/St. Luke’s Medical Center.

La presentación dura 40 minutos, seguida de 20 minutos de preguntas y respuestas.

Muchas gracias a Kite, una empresa de Gilead, cuyo apoyo ayudó a hacer posible esta presentación.

Síntesis:  La terapia de células CAR T es una nueva opción de tratamiento para pacientes con linfoma cuya enfermedad ha sido resistente a la quimioterapia estándar. Esta presentación describe lo que implica someterse a la terapia de células CAR T, los productos de células CAR T actualmente aprobados por la FDA y los efectos secundarios a corto y largo plazo del tratamiento.

Puntos Destacados:

• Hay cuatro terapias de células CAR T aprobadas por la Administración Federal de Medicamentos (FDA) para tratar a pacientes que tienen un linfoma agresivo: Yescarta®, Kymriah®, Breyanzi® y Tecartus®.
• La tasa de éxito de diversas terapias de células CAR T para el linfoma depende del tipo de linfoma, el producto de células CAR T utilizado y la respuesta del paciente a terapias anteriores.
• Hay tres efectos secundarios principales de la terapia con células CAR T: el síndrome de liberación de citocinas (SLC), la infección y la neurotoxicidad (ICANS). Estos generalmente, pero no siempre, se resuelven después del tratamiento..

Puntos Clave:

(06:32): La terapia de células CAR T está actualmente aprobada por la FDA para pacientes con linfoma difuso de células B grandes y otros linfomas agresivos que no responden a la terapia de primera línea o regresan dentro del primer año.

(12:18): Si tiene una respuesta completa después de la terapia con células CAR T, que se mide mediante una exploración por TEP el día 30, tiene una mayor probabilidad de supervivencia a largo plazo.

(13:44): Hay cinco pasos involucrados en la terapia con células CAR T: recolectar las células T del paciente; convertirlos en células CAR T; linfodepleción; infusión de células CAR T en el paciente; y seguimiento de efectos secundarios.

(16:01): Mientras se crean células CAR T, los pacientes a veces necesitan una “terapia puente” para controlar su enfermedad.

(17:15): Las células CAR T se pueden infundir en un entorno hospitalario o ambulatorio.

(19:07): La infección después de las células CAR T es causada, principalmente, por la quimioterapia linfodeplectora.

(19:44): El síndrome de liberación de citocinas (SRC) es causado por la liberación de citocinas, sustancias químicas naturales que se encuentran normalmente en el cuerpo, cuando las células CAR T atacan a las células cancerosas. La probabilidad y la gravedad del síndrome de liberación de citoquinas dependen de la enfermedad del paciente y del producto específico de células CAR T.

(23:29): La neurotoxicidad, también llamada ICANS, puede ocurrir si las citoquinas liberadas cruzan la barrera hematoencefálica. Los síntomas de neurotoxicidad pueden ser desde temblores hasta olvidos y dificultades de comprensión. Un efecto secundario grave podrían ser las convulsiones.

(27:02): Las células CAR T pueden afectar la concentración y la memoria a corto plazo o “niebla mental”.

(28:03): Otros posibles efectos tardíos de la terapia con células CAR T incluyen recuentos sanguíneos más bajos y un riesgo prolongado de infección.

Transcripción de la Presentación

(00:00): [Michelle Kosik]: Bienvenido al taller, Terapia de células CAR T para el linfoma: lo bueno, lo malo y lo emocionante. Mi nombre es Michelle Kosik y seré su moderadora de este taller.

(00:10): Antes de comenzar, me gustaría agradecer a Kite, una empresa de Gilead que ayudó a hacer posible este taller.

(00:16): Presentación del Orador: Ahora tengo el placer de presentarles al orador de hoy, el Dr. Michael Tees. El Dr. Tees es miembro asociado del Colorado Blood Cancer Institute y líder en su programa autoinmune y de linfoma. Se centra en el tratamiento y manejo de enfermedades linfocíticas agresivas y neoplasias malignas.

(00:34): El Dr. Tees trata a los pacientes con un enfoque estándar, terapia de células CAR T, así como terapias basadas en CAR en ensayos clínicos. Está a favor de que la siguiente fase de la atención del linfoma se base en un enfoque individualizado y dirigido y está entusiasmado con el rápido ritmo de desarrollo en este campo. Demos la bienvenida al Dr. Tees.

(00:59): [Dra. Michael Tees]: Gracias por invitarme hoy. Se los agradezco. Entonces, empecemos.

(01:05): Objetivos de aprendizaje de esta presentación sobre la terapia con células CAR T para el linfoma. Los objetivos de aprendizaje actuales son comprender los fundamentos del uso de la terapia con células CAR T con el linfoma; conocer los pasos necesarios para someterse a una terapia con células CAR T; conocer los efectos secundarios y las toxicidades a corto plazo de la terapia con células CAR T; conocer el impacto en su calidad de vida; y comprender los efectos secundarios y resultados a largo plazo de la terapia CAR T.

(01:26): Si eres uno de mis pacientes, definitivamente has visto esto antes. Creo que hago esto con cada paciente nuevo que tengo porque realmente ayuda a iniciar la conversación sobre lo que hacemos y por qué.

(01:37): Todo en la sangre y el sistema inmunológico comienza con la célula madre. La célula madre se autoreplica una y otra vez. Contiene la información de todo lo relacionado con la sangre y el sistema inmunológico. Y según las señales del cuerpo, se convierte en células mieloides o células linfoides.

(01:55): Hay tres tipos de células sanguíneas mieloides: plaquetas, glóbulos rojos y neutrófilos. En el lado mieloide hay tres tipos de células. Algunos de ustedes pueden reconocer los tres: plaquetas que forman coágulos de sangre, glóbulos rojos que transportan hemoglobina que transporta oxígeno a su cuerpo; y neutrófilos, que son glóbulos blancos muy importantes, ya que combaten principalmente las infecciones bacterianas y algunas fúngicas.

(02:15): Hay dos células sanguíneas linfoides principales: células T y células B. Describo las células T como la primera línea de su ejército. Luchan contra los malos reconociendo lo que se parece a ti y lo que no se parece a ti. Entonces, si se parece a ti, es un amigo. Si no se parece a ti, es un enemigo y será destruido.

(02:37): Siempre digo que las células T no son las más brillantes del grupo. Necesitan que la célula B les diga qué hacer. Las células B tienen la memoria, la estrategia y la comprensión para saber a qué has estado expuesto en el pasado y si es bueno o malo. Puede decirle a las células T: "Sé qué es esto y lo que debo hacer con ello". Así funcionan las vacunas, educando a las células B.

(02:58): También hay una pequeña población de células linfocíticas llamadas células NK o células asesinas naturales. La razón por la que hablo de esto es porque ahora tiene cierta relevancia como forma de tratamiento. Hay terapias con células CAR NK que están bajo investigación, especialmente en el CBCI (Colorado Blood Cancer Institute) y otras instituciones en todo el país y el mundo. Las células NK son un remanente de un sistema inmunológico arcaico que tiene cierto conocimiento sobre cómo destruir tumores.

(03:33): Antes de hablar sobre la terapia de células CAR T, solo quiero preparar el escenario. Es posible que algunos de ustedes estén familiarizados con otros tipos de terapias y es bueno comprender cuál fue el caso y dónde nos encontramos ahora.

(03:47): Los autotrasplantes de células madre se basan en quimioterapia en dosis altas para matar las células del linfoma. El autotrasplante de células madre es menos relevante, diría yo, para los linfomas hoy en día, pero sigue siendo una estrategia de tratamiento importante para muchos pacientes. En un trasplante autólogo, se utiliza quimioterapia de alta intensidad para intentar erradicar la enfermedad.

(04:10): El principal efecto secundario de la quimioterapia en dosis altas es que destruye todas las células madre. Te dije que las células madre pueden autorreplicarse una y otra vez, pero no si les aplicas quimioterapia de alta intensidad. Entonces, para administrar un régimen de quimioterapia de mayor intensidad, primero hay que recolectar las células madre del paciente antes de ese tratamiento, luego darle el tratamiento y recién después devolverle las células madre. Entonces, el término correcto para este tratamiento es quimioterapia en dosis altas seguida de rescate de células madre.

(04:42): La pregunta es: ¿Qué pasa si, para empezar, no respondes a la quimioterapia? ¿Sería esa una estrategia que le gustaría emplear?

(04:50): ¿Qué pasaría si tuviera una recurrencia después de su trasplante de células madre?

(04:56): Los trasplantes alogénicos de células madre implican el uso de células madre de otra persona para el trasplante, en lugar de las del paciente. Ahora existe otro tratamiento, un trasplante alogénico de células madre. Eso usa las células madre de otra persona en lugar de las tuyas. Y lo que se hace en esa situación es erradicar primero el sistema inmunológico del paciente con lo que llamamos terapia de acondicionamiento y, dependiendo de la intensidad del acondicionamiento, esto conlleva algunos beneficios anticancerígenos adicionales. Y luego infundimos células madre de un donante al paciente.

(05:26): Un efecto secundario importante de un trasplante alogénico es la enfermedad de injerto contra huésped (EICH). Los efectos de un alotrasplante de células madre son bastante intensos. Le estás dando a un paciente el sistema inmunológico de otra persona. Y debido a eso, existe lo que se llama enfermedad de injerto contra huésped (EICH). Ese es un efecto secundario que no queremos.

(05:41): Lo que queremos después de un trasplante alogénico es el efecto injerto contra malignidad o injerto contra tumor. Lo que sí queremos es algo llamado efecto injerto contra malignidad, también conocido como efecto injerto contra leucemia o injerto contra tumor. Queremos que el sistema inmunológico del donante reconozca que el cáncer es malo. Si recuerdas, mencioné que las células T reconocen lo que se parece a ti y lo que no se parece a ti. Si se parece a ti, es un amigo; Si no se parece a ti, es un enemigo.

(06:05): Bueno, uno de los mayores problemas es que su propio sistema inmunológico, sus propias células T, no pueden reconocer que su cáncer es malo. Entonces, el concepto del alotrasplante de células madre es que se le da al paciente el sistema inmunológico de otra persona, y éste se convierte en el nuevo sistema inmunológico del paciente que, tal vez, pueda reconocer que el cáncer es malo. Y la fuente de ese efecto de injerto contra malignidad son las células T del donante.

(06:32): La terapia de células CAR T está actualmente aprobada por la FDA para pacientes con linfoma difuso de células B grandes y otros linfomas agresivos que no responden a la terapia de primera línea o regresan dentro del primer año. Entonces, ¿quién recibe la terapia de células CAR T? Lo tengo resaltado en la diapositiva porque hay otras indicaciones aprobadas para la terapia con células CAR T, además del linfoma, y probablemente el próximo año habrá más, lo cual es bueno.

(06:48): Pero me voy a centrar en los linfomas, esencialmente linfoma difuso de células B grandes y otros linfomas agresivos de células B que no responden a la primera línea de tratamiento o recaen después de la primera línea de tratamiento. durante el primer año.

(07:07): Además, están aprobados para la terapia con células CAR T los pacientes con linfoma difuso de células B grandes que son refractarios [no respondieron] a dos o más líneas de terapia. Y pacientes con linfoma folicular después de varias líneas de terapia. Y luego pacientes con linfoma de células del manto después de varias líneas de terapia.

(07:24): Hay cuatro terapias de células CAR T aprobadas por la FDA para tratar pacientes con un linfoma agresivo: Yescarta®, Kymriah®, Breyanzi® y Tecartus®. El primero es Axi-cel o Yescarta®. El segundo es el celular Tisa-cel o Kymriah®. El tercero es Liso-cel o Breyanzi®. Y el cuarto es brexu-cel o Tecartus®. Algunos de ellos pueden usarse para diferentes tumores malignos, como Tecartus®, que ha sido aprobado para el linfoma de células del manto y para la leucemia linfoblástica aguda (LLA). Sin embargo, las cosas cambian y se están investigando también para otras enfermedades.

Bueno, ¿qué pasa si, para empezar, no respondes a la quimioterapia? Y si recuerdas, hablé de los autotrasplantes de células madre. El concepto es quimioterapia para intentar erradicar la enfermedad para que nunca vuelva a aparecer. Si no responde a la quimioterapia, ¿por qué adoptaría ese enfoque? Realmente no tiene mucho sentido. E inherentemente la enfermedad podría haber adquirido mutaciones adicionales en las que simplemente no responde bien a los enfoques quimioterapéuticos que tenemos.

(08:38): ¿O qué pasaría si tuviera una recurrencia después de su autotrasplante? Y considere que la mortalidad por un alotrasplante de células madre es bastante alta, principalmente debido a esa enfermedad de injerto contra huésped en la que el sistema inmunológico del donante reconoce otros aspectos de su cuerpo como malos, no solo el cáncer. Y luego también existe el riesgo de infección y, a veces, de recaída de la propia enfermedad. Realmente no queremos pasar a un alotrasplante de células madre si no es necesario.

(09:14): También sabemos que en los linfomas agresivos, como el linfoma difuso de células B grandes, un autotrasplante de células madre no es tan eficaz como la terapia de células CAR T cuando el cáncer ha regresado dentro de los 12 meses posteriores a la primera línea de terapia del paciente.

(09:26): Dos estudios han demostrado que las personas con linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), que recibieron terapia de células CAR T dentro de los 12 meses posteriores a una recurrencia de su enfermedad, tuvieron mejores resultados que los pacientes que tuvieron un trasplante autólogo de células madre. Desglosemos esto: para las personas a las que se les ha diagnosticado linfoma difuso de células B grandes, el tratamiento estándar, hasta hace poco, ha sido el régimen de quimioterapia R-CHOP o EPOCH. Y si tenías esa respuesta y la enfermedad regresaba a los 12 meses, lo que solíamos hacer era llevar al paciente a un autotrasplante de células madre.

(09:54): Pero dos estudios importantes realizados en los últimos dos o tres años compararon directamente la terapia de células CAR T y el trasplante de células madre. Y parece que los pacientes que recibieron terapia de células CAR T dentro de los 12 meses posteriores a la recurrencia de su enfermedad tuvieron mejores resultados, lo que significa una supervivencia libre de enfermedad a más largo plazo. Es por eso que ahora estamos realizando la terapia de células CAR T en una etapa más temprana del plan de tratamiento de los pacientes.

(10:28): La terapia con células CAR T es una opción de tratamiento para pacientes que tienen un caso agresivo de linfoma folicular. En el caso del linfoma folicular, normalmente se considera un linfoma de crecimiento lento más indolente. Y para la mayoría de los pacientes con ese diagnóstico, a menudo se hace un tratamiento y no es necesario hacerlo hasta dentro de tres o cuatro o incluso 10 años, porque la enfermedad crece muy lentamente y no causa ningún problema.

(10:51): Sin embargo, hay un subconjunto muy pequeño, alrededor del 20 % de los pacientes con linfoma folicular, cuya enfermedad es más activa. En esos pacientes, su enfermedad no responde tan bien a las terapias. Y muchas veces teníamos que hacer tratamiento tras tratamiento tras tratamiento, y el beneficio disminuía con el tiempo. Esos son los pacientes con linfoma folicular para los cuales la terapia con células CAR T sería beneficiosa.

(11:18): La terapia de células CAR T es una opción de tratamiento para algunos pacientes con linfoma de células del manto. En el caso del linfoma de células del manto, a menudo los tratamientos simplemente se vuelven menos efectivos o no duran tanto. Y esos son los pacientes en los que también hay una indicación para la terapia con células CAR T.

(11:30): La tasa de éxito de la terapia con células CAR T varía según la enfermedad y la respuesta del paciente a terapias anteriores. Entonces, ¿cuál es el objetivo? Curar. Sería fantástico si pudiéramos curarlo. La tasa de éxito varía según la enfermedad y las terapias anteriores. Si tuvo alguna respuesta a una terapia antes de recibir la terapia de células CAR T, nos indica que su enfermedad es más sensible a los tratamientos. Entonces, cuanto menor sea la carga de enfermedad que tenga al iniciar la terapia con células CAR T, menos trabajo tendrán que hacer las células T y, por lo tanto, serán más efectivas en lo que hacen.

(12:18): Si tiene una respuesta completa después de la terapia con células CAR T, que se mide mediante una exploración por TEP el día 30, tiene una mayor probabilidad de supervivencia a largo plazo. Y lo más importante es que si no ha tenido una recurrencia de su enfermedad dos años después de la terapia CAR T, existe una probabilidad muy baja de que su enfermedad regrese.

(12:44): Entonces, ¿cuál es el plan? Sus células T no pueden reconocer su cáncer como malo porque su enfermedad es "suya" y las células T también son "suyas". Y entonces, sus células T piensan que las células cancerosas son amigas y no quieren matarlas.

(13:01): Las células CAR T rediseñan sus células T para que puedan reconocer y matar las células cancerosas. Entonces, ¿por qué no rediseñar sus células T para que puedan hacer lo que necesitan, que es matar el cáncer?

Lo que CAR significa es receptor de antígeno quimérico. Básicamente, estamos rediseñando esas células T para que reconozcan su cáncer.

(13:20): Para todos los productos de células CAR T aprobados para linfomas, el objetivo de la célula cancerosa es algo llamado CD19. Es un marcador en casi todas las células B maduras y en casi todas las células de linfoma. Y esencialmente lo que es eso es una proteína en el exterior de la célula B.

(13:44): Hay cinco pasos involucrados en la terapia con células CAR T. Entonces, los pasos actuales para la terapia con células CAR T son, primero, obtener la aprobación y preparar la producción. El segundo paso es la recolección de células T y luego esperar ese período de crecimiento que puede durar de 14 a 42 días. El tercer paso es recibir quimioterapia en dosis bajas durante varios días. El cuarto paso es la infusión de células CAR T y el quinto paso es monitorear los efectos secundarios y las toxicidades.

(14:24): El primer paso es recolectar sus células T. Entonces, ¿cuál es el proceso? El primer paso es eliminar las células T. Te conectas a una máquina que es como una máquina de diálisis. Extrae solo sus células T y le devuelve el resto del producto sanguíneo. Ese proceso lleva varias horas y tiene muy pocos efectos secundarios.

(14:43): El segundo paso es enviar las células T a un laboratorio para convertirlas en células CAR T. Luego, esas células T se envían a donde necesitan ir, ya sea en la ciudad, en su institución o en un sitio de procesamiento farmacéutico. Y allí, se seleccionan las células T para el paso dos. Se activan y se enriquecen. Básicamente, hay que elegir las células T adecuadas para crecer y expandirse porque no todas las células T son iguales.

(15:15): Y luego, lo que llamamos un vector viral se usa para transferir ADN para decirle a esas células T que las ayuden a desarrollar esos nuevos receptores. Estos virus son inertes. No van a causar enfermedades. Simplemente se utilizan como vehículo para llevar ese ADN al lugar correcto.

(15:37): Luego, una vez que esas células T se expanden, se las envían de regreso a usted o al programa. Después de la terapia linfodeplectora, se le infunden.

(16:01): Mientras se crean células CAR T, los pacientes a veces necesitan una “terapia puente” para controlar su enfermedad. Te dije cómo se extraen y envían las células. Esto puede tardar de dos a seis semanas, dependiendo de los procesos de fabricación y de los problemas que puedan surgir al respecto. Mientras tanto, es posible que necesite control de enfermedades. Muchas enfermedades son muy activas y agresivas y por lo tanto no pueden simplemente esperar a que comience este tratamiento.

(16:22): Entonces, muchas veces, tenemos que hacer una “terapia puente” para mantener el control de la enfermedad hasta que pueda ocurrir la terapia de células CAR T.

(16:31): Unos días antes de la infusión de células CAR T, los pacientes reciben quimioterapia en dosis bajas, llamada linfodepleción, para crear un buen ambiente para las células CAR T. Aproximadamente de cuatro a siete días antes de la infusión de células CAR T, se necesita quimioterapia en dosis bajas. A esto lo llamamos quimioterapia linfodepletiva. Esencialmente, necesitamos administrar quimioterapia en dosis bajas para derribar ese sistema inmunológico para que acepte nuevamente sus células CAR T. La razón es que estas células CAR T son "tuyas", pero no se parecen del todo a ti.

(17:15): Las células CAR T se pueden infundir en un entorno hospitalario o ambulatorio. Entonces, las células T se infunden en usted después de esa terapia de reducción linfoide, y se lo monitorea de cerca para detectar efectos secundarios desde el día 0 al 30. Las células se pueden administrar en régimen de paciente hospitalizado o ambulatorio. Depende del programa, depende de muchas cosas diferentes.

El estándar actual en todo el país, tal vez en todo el mundo, es hacer esto en el ámbito de los pacientes hospitalizados. Muchos programas están avanzando hacia el tratamiento en el ámbito ambulatorio, como nuestra institución. Pero lo más importante es que lo estamos monitoreando de cerca para detectar los efectos secundarios y las toxicidades que ocurren inmediatamente después de la infusión, aproximadamente hasta el día 30. Y esos tres efectos secundarios principales son infección, citoquinas, síndrome de liberación y neurotoxicidad.

(18:22): Si no está en el hospital, deberá permanecer cerca del centro de tratamiento. Si tiene un problema y va a un hospital local que no tiene idea de qué es la terapia de células CAR T, eso podría ser peligroso y arriesgado. Por lo tanto, si es en un entorno ambulatorio, debe asegurarse de que exista un plan de acción seguro para usted.

(18:53): Los tres efectos secundarios principales de la terapia con células CAR T son el síndrome de liberación de citoquinas (CRS), la infección y la neurotoxicidad (ICANS). Voy a hablar de los tres efectos secundarios principales que acabo de mencionar: infección, síndrome de liberación de citoquinas (SRC) y neurotoxicidad (ICANS). Estos pueden ocurrir dentro de los primeros 30 días.

(19:07): La infección es causada principalmente por la quimioterapia linfodepletiva. Existe el riesgo de infecciones bacterianas y fúngicas que generalmente se observan durante un período de neutropenia, cuando los recuentos de neutrófilos son bajos, debido a la quimioterapia. Eso es aproximadamente del día cero al 10, tal vez incluso hasta el día 14.

(19:28): Para reducir el riesgo de infección, tomará un antiviral, un antibiótico y un antimicótico. Si tiene fiebre, es posible que no se deba a una infección. En realidad, podría deberse al síndrome de liberación de citoquinas o CRS.

(19:44): El síndrome de liberación de citoquinas es causado por la liberación de citocinas, sustancias químicas naturales que se encuentran normalmente en el cuerpo, cuando las células CAR T atacan a las células cancerosas. La forma en que explico el síndrome de liberación de citocinas es imaginar lo que le sucede a tu cuerpo cuando te enfermas. Cuando uno se enferma, es muy común tener fiebre. A veces, si te enfermas gravemente, se produce una sepsis asociada con la presión arterial baja, y otro aspecto de la infección puede ser dificultad para respirar, lo que llamamos fuga capilar de los pulmones, hipoxia. Todas esas cosas (fiebre, presión arterial baja y dificultad para respirar) son causadas por las células T.

(20:26) Y las células T, cuando intentan combatir una infección, liberan sustancias químicas naturales llamadas citocinas para acorralar a las tropas y decir: "tenemos que luchar, tenemos que luchar contra una infección, crezcamos y reproduzcámonos”. Entonces, estas citocinas naturales, estos químicos naturales son las herramientas de comunicación de su sistema inmunológico.

(20:46): Entonces, ¿qué sucede cuando se le infunden células CAR T? Comienzan a crecer y replicarse para hacer aquello para lo que fueron diseñados, que es luchar contra el cáncer. En el proceso, pueden liberar esas sustancias químicas naturales, esas citoquinas, que en minutos producen una enfermedad crítica. La primera señal es la fiebre. Lo ideal es que no sufra presión arterial baja ni dificultad para respirar. Esas son cosas que se vigilan muy de cerca, ya sea como paciente hospitalizado o ambulatorio, dondequiera que esté. Por lo general, ocurre aproximadamente dentro de los primeros cinco días de su tratamiento.

(21:20): Aquellos pacientes que tienen una mayor carga tumoral antes de la terapia con células CAR T tienen un mayor riesgo de síndrome de liberación de citocinas. Y el riesgo también depende del producto celular que se utilice.

(21:34): Entonces, ¿tendrás el síndrome de liberación de citocinas? Depende, pero probablemente ocurra. Y esa es la razón por la que digo que hay que estar preparado para lo que se espera. Sorpréndete gratamente si esto no sucede.

(21:46): La probabilidad y la gravedad del síndrome de liberación de citoquinas dependen de la enfermedad del paciente y del producto específico de células CAR T. Dependiendo de su enfermedad y del producto de células CAR T, existe una variabilidad muy amplia en lo que obtendrá y en la gravedad del síndrome de liberación de citoquinas. El primer grado es solo fiebre. El grado dos es fiebre con presión arterial más baja o saturación de oxígeno baja. El grado tres o cuatro es cuando el paciente necesita medicamentos de apoyo para aumentar y mantener la presión arterial alta, o incluso soporte respiratorio avanzado, tal vez soporte ventilatorio para garantizar que esté recibiendo el oxígeno que su cuerpo necesita. Suele comenzar entre los días tres y cinco y tiende a durar entre cinco y diez días, pero existe una gran variabilidad en cuanto a cuándo se presenta, qué tan grave es y cuánto dura.

(22:36): Existe un tratamiento, es un agente bloqueador de esas citocinas. No ha resultado eficaz su uso para prevenir el síndrome de liberación de citocinas. Debe usarlo en el momento en que tenga los síntomas. Los esteroides también pueden mitigar la respuesta del sistema inmunológico.

(22:53): El síndrome de liberación de citoquinas es completamente reversible. Sin embargo, puede haber algunos efectos secundarios. Supongamos que su presión arterial baja. Bueno, eso podría causar alguna lesión renal. Si necesita esteroides, eso puede aumentar el riesgo de infecciones. Y si necesita esteroides o está en el hospital debido a una presión arterial más baja o una enfermedad, puede perder su condición física. Pero para la gran mayoría de los pacientes, es tratable y reversible sin efectos secundarios a largo plazo.

(23:29): La neurotoxicidad, también llamada ICANS, puede ocurrir si las citoquinas liberadas cruzan la barrera hematoencefálica. El tercer efecto secundario importante es la neurotoxicidad. A esto lo llamamos ICANS, que es la abreviatura de síndrome de neurotoxicidad asociada a células efectoras inmunitarias, o simplemente neurotoxicidad. La neurotoxicidad está impulsada por el mismo proceso que el síndrome de liberación de citoquinas. Esas citoquinas pueden cruzar la barrera hematoencefálica y provocar muchos, muchos efectos secundarios diferentes en el sistema nervioso central.

La neurotoxicidad no hace que se corten los cables, sino que se confundan. El cerebro está lleno de neuronas, se comunican entre sí a través de sus tentáculos. Es como el sistema eléctrico más complejo del planeta y puede dañarse, pero la lesión es completamente reversible.

(24:32): Los síntomas de la neurotoxicidad pueden ser desde temblores hasta olvidos o dificultades de comprensión. Un efecto secundario grave podrían ser las convulsiones. Recibirá evaluaciones frecuentes para controlar cualquier cambio neurológico. Probablemente recibirá las mismas preguntas y evaluaciones antes de que ocurran cambios, para monitorear, objetivamente, cualquier cambio que pueda identificarse después de la terapia con células CAR T.

(25:05): ¿Tendrás neurotoxicidad? Eso depende. Existe una gran variabilidad en cuanto a si lo contraerá y una gran variabilidad en cuanto a su gravedad. Dependiendo del estado de su enfermedad, puede haber riesgo de neurotoxicidad. Así, por ejemplo, los pacientes con linfoma de células del manto tienen una mayor incidencia de neurotoxicidad en comparación con los pacientes con linfoma folicular.

(25:26): La toxicidad financiera es un problema para algunos pacientes que buscan terapia con células CAR T. ¿Cuáles son las otras toxicidades? Bueno, uno de los mayores problemas, y una de las razones por las que podría haber un retraso en la obtención de este tratamiento para los pacientes, es la toxicidad financiera. En realidad, no existe un costo estandarizado para estos productos de células CAR T. Por lo tanto, es muy costoso y las compañías de seguros pueden tardar algún tiempo en asegurarse de que el paciente adecuado reciba esta terapia.

(26:27): El costo de la atención de apoyo se suma al costo inicial. Cosas como controlar los problemas de presión arterial. Podría estar en el hospital durante bastante tiempo, es posible que necesite atención a nivel de UCI y eso podría aumentar los gastos. Es un problema menor para los pacientes con ciertos tipos de seguro, y más para algunos planes de seguro financiados por el gobierno, principalmente porque no se han puesto al día con este tratamiento, pero lo están logrando. Es un problema que es menor ahora que hace cinco años.

(27:02): Las células CAR T pueden afectar la concentración y la memoria a corto plazo o “niebla mental”. Entonces: efectos secundarios a mediano plazo. Existe esta “niebla mental” durante aproximadamente los primeros dos o tres meses que definitivamente no se reporta lo suficiente. Hubo un artículo reciente que encontró que la terapia con células CAR T afecta la concentración y la memoria a corto plazo. Por lo tanto, volver al trabajo después del día 30 podría resultar difícil durante un período de tiempo. Se resuelve con el tiempo y es un problema a corto plazo. Sin embargo, la mayoría de los programas aconsejan a los pacientes que no conduzcan durante los primeros dos meses después de la terapia porque podrían tener algunos problemas con sus reflejos y dificultades para responder a los riesgos al volante.

(28:03): Un posible efecto tardío de la terapia con células CAR T es un recuento sanguíneo más bajo. Hay datos del mundo real que dicen que alrededor del 30% de los pacientes tienen recuentos sanguíneos más bajos de forma prolongada. En los estudios iniciales, era más bien el 10% de los pacientes. En realidad, se acerca más a aproximadamente un tercio de los pacientes que tienen recuentos sanguíneos más bajos durante un período de tiempo intermedio. Podría deberse a que las células CAR T se quedan, eliminando esas sustancias químicas naturales y tal vez suprimiendo la hematopoyesis natural, el sistema natural de producción de sangre. Sin embargo, se resuelve con el tiempo. No es a largo plazo.

(28:36): Puede haber un riesgo prolongado de infección después de la terapia con células CAR T. Y algo relacionado con eso, podría haber un riesgo de infección prolongado porque esos neutrófilos tardan en regresar. Pero mucho de esto tiene que ver con la célula CAR T y su objetivo.

(28:53): Les dije que CD19 es un objetivo para el linfoma. En realidad, CD19 también se encuentra en las células B sanas, y esas células B son las que tienen esa memoria, la estrategia y la comprensión de lo que han visto en el pasado y contra qué estás protegido. Por lo tanto, las células T podrían tener un efecto letal "fuera del objetivo" en las células B de la memoria. La forma en que eso se manifiesta es un mayor riesgo de infecciones virales.

(29:24): Existen ciertas recomendaciones para reducir el riesgo de infección. Definitivamente queremos reducir el riesgo de culebrilla. Muchos de nosotros hemos estado expuestos a la varicela cuando éramos niños. Básicamente, eso se integra en su ADN y puede salir y causar un problema cuando su sistema inmunológico está débil. Entonces, queremos reducir el riesgo de eso. Recibirá antivirales durante al menos 12 meses después de la terapia con células CAR T.

(29:59): Existe un riesgo poco común, pero real, de cierto tipo de infección pulmonar llamada pneumocystis jirovecii. Por eso, usted recibirá antibióticos durante al menos 12 meses después de la terapia con células T con CAR. Algunos programas pueden tener diferentes recomendaciones sobre la duración de estos agentes, pero en general, está bastante bien estandarizado.

(30:23): Algo relacionado con las células B a las que se apunta, las que tienen esa memoria y comprensión de su sistema inmunológico, es algo llamado hipogammaglobulinemia. Las células B se convierten en otras células llamadas células plasmáticas que producen anticuerpos naturales. Si no tiene tantas células B para convertirlas en células plasmáticas que producen anticuerpos naturales, es posible que no tenga suficientes anticuerpos naturales para combatir las infecciones. Entonces, alrededor del día 90 después de la terapia con células CAR T, recomiendo que controlemos el nivel de IgG. Si es bajo, le recomendamos que le administre esos anticuerpos naturales mensualmente.

(31:09): En pacientes que tienen un recuento bajo de neutrófilos prolongado, normalmente ayuda una inyección llamada GCSF o factor de crecimiento natural. Se recomienda volver a vacunarse contra el COVID alrededor del día 90, aquí dice el día 30, pero creo que me equivoqué. Y también recomiendo una vacuna contra la gripe en el día 90.

(31:41): No está claro si los receptores de células CAR T necesitan revacunación para todas sus vacunas infantiles. Lo que no tenemos tan claro es si es necesario volver a vacunarse por cualquier otro motivo. En cierto modo va de la mano con lo que ya hablé. Esas células B, esas células B sanas, las que tienen esa memoria, estrategia y comprensión naturales, podrían verse afectadas. Y no sabemos si eso causa un debilitamiento a largo plazo del sistema inmunológico. Por eso, algunos programas recomiendan volver a vacunar todas las vacunas infantiles. Es demasiado pronto para decir que se trata de un estándar nacional. Incluso nuestro programa no lo ha advertido todavía.

(32:27): Sin embargo, si vuelve a vacunarse, no querrá hacerlo el día 30. Deberá administrarla al menos tres meses después de la terapia con células CAR T porque el sistema inmunológico está comprometido. Es posible que la formación de recuerdos no se produzca si lo hace demasiado pronto después del tratamiento.

(32:45): Se han informado nuevos segundos cánceres después de la terapia con células CAR T. Hay algunos otros efectos tardíos. Las segundas neoplasias malignas son un problema real. Existe un mayor riesgo de cáncer de piel y un mayor riesgo de otro tipo de neoplasia maligna hematológica llamada síndrome mielodisplásico o MDS. Muchas veces, esto puede estar asociado con múltiples terapias en el pasado, por lo que es posible que no esté directamente relacionado con la terapia de células CAR T.

(33:13): Ha habido algunos informes raros de toxicidades neurológicas que no se resuelven. Eso es un poco menos preocupante, diría yo, porque los datos son un poco turbios al respecto. La terapia con células CAR T ahora se está utilizando para otros pacientes con enfermedades como el mieloma múltiple. Hay algunas neurotoxicidades adicionales que son un poco más prolongadas y que pueden desarrollarse en estos pacientes, pero no hemos visto eso con la terapia de células T con receptor de linfoma.

(33:48): La terapia con células CAR T tiene un impacto a corto plazo en la calidad de vida del paciente. Habrá un impacto a corto plazo en su calidad de vida. Lo hospitalizarán o acudirán a la clínica todos los días. Necesitará un cuidador con usted las 24 horas del día, los 7 días de la semana, que conozca su terapia y sea su apoyo en todo. Vas a necesitar transfusiones de sangre y plaquetas. Es posible que tenga infecciones o que necesite reducir su riesgo de infección con infusiones de IVIG mensualmente, y luego están esas toxicidades.

(34:24): Entonces, a corto plazo, sí, afecta su calidad de vida. Pero la forma en que lo describo es que hay un sacrificio a corto plazo por una ganancia a largo plazo. Es un tratamiento único e idealmente hace lo que queremos que haga, que es curarlo.

(34:39): Los posibles efectos a mediano y largo plazo de la terapia con células CAR T incluyen el riesgo de infección y la preocupación constante sobre si la enfermedad regresará. Sin embargo, tiene efectos secundarios. Los efectos intermedios y a largo plazo sobre su calidad de vida son principalmente la infección y los riesgos de infección. También está el aspecto psicosocial de las cosas. ¿Mi enfermedad va a regresar o no? Y luego, tal vez, en algunos pacientes, podría haber algunos efectos secundarios neurológicos a largo plazo, aunque no necesariamente en los pacientes con linfoma, así que no quiero hablar mucho más de eso.

(35:15): ¿Cómo podemos disminuir los efectos secundarios, todas las cosas que afectan tu calidad de vida? El síndrome de liberación de citoquinas, ¿neurotoxicidad? Bueno, estamos haciendo ciertas cosas. Estamos administrando esteroides de prevención desde el día cero al dos para ciertos productos celulares, y eso ha reducido la gravedad del síndrome de liberación de citocinas y la neurotoxicidad.

(35:38): Hay muchos ensayos clínicos que analizan cómo reducir la toxicidad. Nuestro programa es bastante sólido con la terapia de células CAR T para pacientes ambulatorios. Y la razón es que si se van a desarrollar los efectos secundarios del CRS y la neurotoxicidad, no podemos predecir del todo cuándo ocurrirá. ¿Pero eso significa que tienes que estar en el hospital indefinidamente, esperando que esto ocurra?

(36:09): En nuestro programa tenemos monitoreo remoto de pacientes para identificar señales que podemos observar para ver cuándo ocurre ese riesgo.

(36:27): ¿Cómo es el futuro de la terapia con células CAR T? Entonces, ¿hacia dónde vamos? Estoy tratando de aprovechar ese CAR en la terapia de células CAR T. Por lo tanto, estamos investigando otros trastornos linfocíticos para ver si la terapia con células CAR T funciona con ellos.

(36:42): Creo que el aspecto más interesante de la investigación de las células CAR T, además del campo de la hematología y la oncología, son los tumores sólidos, los cánceres no sanguíneos. Glioblastoma, por ejemplo, un cáncer cerebral mortal. Tiene datos interesantes y resultados interesantes después de utilizar la terapia de células CAR T.

(37:02): Carcinoma hepatocelular, cáncer de hígado, cáncer de próstata, estamos investigando todos estos. Donde tenemos camino por recorrer es en las leucemias mieloides y los síndromes mielodisplásicos, otros tumores sólidos que no tienen un buen marcador al que podamos educar a una célula T para que se dirija. Ahí es donde nos estamos quedando atrás.

(37:31): Los ensayos clínicos están buscando mejores formas de reeducar a las células T para combatir el cáncer. Entonces, en el futuro, estamos buscando muchas formas diferentes de reeducar el sistema inmunológico. ¿Cómo puedes manipular ese sistema inmunológico, tu propio sistema inmunológico, para luchar?

(37:56): En lugar de tener que esperar varias semanas para que esas células CAR T crezcan y se expandan fuera de su cuerpo, ¿podríamos hacerlo dentro de su cuerpo? Eso es algo que se está investigando activamente en este momento.

(38:10): La investigación también analiza si las células asesinas naturales o los monocitos pueden ayudar a combatir el cáncer. Otro enfoque que se está investigando es el uso de células asesinas naturales de las que hablé desde el principio. Tienen algún beneficio anticancerígeno inherente y parecen tener una incidencia significativamente menor de síndrome de liberación de citocinas y neurotoxicidad. Debido a su mecanismo de acción, a cómo funciona, no necesita esas citocinas para crecer, expandirse y luchar.

(38:33): Otro tipo de célula que estamos analizando son los monocitos. Otro aspecto de tu sistema inmunológico. Estamos analizando objetivos diferentes en lugar de solo CD19. Estamos analizando CD20, CD22, CD29, muchos objetivos diferentes.

(38:49): También estamos estudiando la posibilidad de utilizar células T de otra persona para la terapia con células CAR T y hacer que sus propias células T rediseñadas sean menos tóxicas. Y estamos estudiando la reingeniería genética de las células T, pero eliminando los impulsores de esas toxicidades. ¿Esas citocinas realmente necesitan expandirse de manera tan abrupta y agresiva? Quizás aún puedas hacer el trabajo sin tanta toxicidad por las citocinas.

(39:20): La terapia con células CAR T es muy interesante para los tumores sólidos, pero hay algunas cosas que deben abordarse antes de que nos emocionemos demasiado. Hay algunos efectos no deseados, por ejemplo, que pueden ocurrir en aquellas enfermedades que se están investigando. Y uno de los mayores problemas, ya sean tumores sólidos o cánceres de la sangre, es cómo penetrar lo que llamamos el microambiente tumoral. Para empezar, el tumor ha encontrado formas de evadir el sistema inmunológico, entonces, ¿cómo entran esas células T para acabar con la enfermedad?

(40:11): Y cuando digo tumores sólidos, me refiero básicamente a cánceres no sanguíneos. Son diferentes a los linfomas. Así que tenemos muchos caminos por recorrer, pero el futuro es extremadamente brillante. Y ahora supongo que tenemos algunas preguntas.

Sesión de Preguntas y Respuestas

(40:39): [Michelle Kosik]: Gracias Dr. Tees por esta excelente presentación. Ahora comenzaremos la sesión de preguntas y respuestas. Nuestra primera pregunta es en realidad para alguien que tiene día más 10 después de CAR T para pacientes ambulatorios y quiere saber: ¿Hay alguna forma de determinar el recuento de células CAR T después de la terapia para saber cuánto tiempo residirán en el cuerpo?

(41:12): [Dr. Michael Tees]: : Esa es una muy, muy buena pregunta. Es extremadamente difícil contar las células T y la razón es que todavía son "de ti". En realidad todavía se parecen a ti. La única forma de hacerlo es mediante el análisis de ADN, observando fragmentos de ADN que realmente se utilizaron para educar a las células CAR T.

Entonces, no es muy fácil hacerlo. Y es parte de la razón por la que tenemos dificultades para entender si las células CAR T persisten o si no se expanden. Esa prueba es parte de ensayos clínicos, pero para aquellos que reciben lo que llamamos atención estándar, realmente no tenemos buenas pruebas para mirar y decir: "Está bien, ¿las células T se están expandiendo como queremos o ¿Va a hacer lo que queremos hacer?

(42:15): La mejor prueba es la exploración PET del día 30. Ahora hay muchos pacientes que padecen lo que llamamos enfermedad voluminosa, enfermedad que, al examinarnos, palpamos en los brazos o en el cuello. Si recibe el tratamiento y se encoge, ya sabrá que está haciendo lo que tiene que hacer. Pero la pregunta siempre es: "si hace lo que queremos, ¿durará?" Y realmente el tiempo, y la exploración PET original del día 30, predicen mucho ese beneficio a largo plazo.

(42:51): [Michelle Kosik]: : Gracias. Sin embargo, la siguiente pregunta que cubriremos es ¿Cuáles son las posibilidades de recurrencia o de nuevos cánceres después de la terapia con células T con CAR y qué tan fáciles de sobrevivir son?

(43:21): [Dr. Michael Tees]: : Entonces, otra buena pregunta. Seré honesto contigo: no he visto segundos cánceres significativos. Lo que informé en esa diapositiva es lo que se observó en los ensayos clínicos iniciales. El problema con esto es que los pacientes que han recibido múltiples líneas de tratamiento tendrán un mayor riesgo de sufrir otros cánceres debido al daño que la quimioterapia y otros medicamentos causan a las células sanas. Esta es la razón por la que podría ser más valioso realizar una terapia como la terapia de células CAR T en una etapa más temprana del tratamiento del paciente. Es de esperar que nunca lo necesiten, porque han respondido inicialmente, pero, si regresa, usar células CAR T antes, en lugar de tener que realizar múltiples líneas de tratamiento, tal vez eso realmente disminuya el riesgo de otras segundas neoplasias malignas en el futuro.

(44:32): Sin embargo, los más comunes que vemos en quienes han recibido múltiples líneas de terapia tienden a ser cánceres de piel. Esos son muy relevantes aquí en Colorado porque estamos a una milla de altura y más cerca del sol. Pero recomiendo encarecidamente que todos los pacientes visiten a su dermatólogo con regularidad para controlar cualquier cambio en la piel y eliminar las lesiones malignas antes de que se vuelvan más graves. Pero el más importante es el cáncer de piel.

(45:08): Mostré en esa diapositiva el síndrome mielodisplásico, MDS. Eso es en todos los ámbitos. Si observa casi todos nuestros tratamientos, esto representa un riesgo ligeramente mayor en comparación con la población de pacientes estándar. Eso no es algo sobre lo que podamos hacer nada. No se recomienda realizar controles de laboratorio frecuentes para buscar cambios. Se trata simplemente de tener una relación continua con su hematólogo/oncólogo y tener ese diálogo cuando surjan esas inquietudes.

(45:52): [Michelle Kosik]: : ¿Tiene alguna recomendación sobre cómo tratar la hipersensibilidad cutánea? Cualquier tela que roce mi piel, especialmente mis piernas, me pica mucho. Mi CAR T se realizó en mayo de 2019. El efecto secundario se presentó en agosto de 2019.

(46:12): [Dr. Michael Tees]: Bueno, eso es único, diría yo. No había visto eso antes. Una de las primeras preguntas que tengo es ¿hay otros problemas de sensibilidad? ¿Tiene lo que llamamos problemas propioceptivos, en los que es posible que no sepa dónde están sus pies? Me pregunto si esto es una forma de neuropatía o neuropatía completa.

También tengo curiosidad por saber si esto se debe a una deficiencia nutricional, como la deficiencia de B12. Entonces, para ser honesto, no puedo responder eso, porque no estoy familiarizado exactamente con cómo se está desarrollando esto para usted. Podría haber algunos medicamentos, tal vez ya se hayan probado, como la gabapentina, que tal vez podría ayudar con los nervios, pero eso es único incluso en sí mismo.

(47:30): [Michelle Kosik]: : Y con suerte se comunicarían con el proveedor que les proporcionó la terapia CAR T en búsqueda de ayuda.

(47:37): [Dr. Michael Tees]: :. Sí. Si su hematólogo actual no es el que realizó su tratamiento, también le recomendaría que se comunique con el que lo realizó y vea si esto es algo que han identificado.

(48:01): [Michelle Kosik]: La siguiente pregunta solicita orientación sobre algunos refuerzos de vacunas profilácticas, inmunizaciones pediátricas y título de anticuerpos. Están permanentemente inmunodeprimidos por la terapia de células CAR T, incluidos subconjuntos de leucocitos en IgG desde 2021. Esta persona ha estado tomando profilaxis oral tanto con aciclovir como Bactrim y refuerzos para la gripe y el COVID-19. Este enfoque supone que una respuesta mínima a la vacuna es mejor que ninguna. Sin embargo, la revacunación pediátrica y los títulos no están disponibles para mí. ¿Puede aclarar la orientación para las vacunas poscelulares?

(48:42): [Dr. Michael Tees]: : Sí, bueno, no hay ninguna orientación. No existe una norma nacional que indique si los pacientes deben volver a vacunarse o no. Sin embargo, parece que lo que estoy escuchando es que a esta persona le examinaron los títulos y comprobaron si estaban respondiendo a las vacunas. Ese sería el estado ideal para todos los pacientes. Si pudiéramos verificar los títulos para saber si alguien necesita volver a vacunarse, sería fantástico.

Sin embargo, dejamos de hacerlo con nuestros pacientes con trasplantes de células madre para identificar si necesitaban o no volver a vacunarse. Y una de las razones fue que no tenemos claro si esos títulos realmente detectan la fortaleza del sistema inmunológico del paciente. Y si tiene esos títulos, ¿significa eso que podría ser valioso reeducar el sistema inmunológico con vacunas, tenga o no títulos? Definitivamente, si no tienes títulos.

(49:47): Entonces, lo que yo diría es que parece que esa persona está haciendo lo correcto al vacunarse. Pero sí existe la posibilidad de que su sistema inmunológico haya resultado dañado permanentemente por la terapia de células CAR T y tal vez eso aumente su riesgo de infección.

Dicho esto, aunque los últimos años han sido muy diferentes en la clínicalización de muchas cosas que no hubiéramos pensado en el pasado, a pesar de eso, la inmunidad colectiva se convierte en su mejor amiga. La inmunidad colectiva es lo que realmente nos protege a la mayoría de nosotros. Y es importante saber que incluso entre aquellos que reciben la vacuna anual contra la gripe, solo entre el 60 y el 70 % realmente responden a ella. Sin embargo, si nadie la contrajera, tendríamos muchos, muchos, muchos más casos de gripe mortal.

(51:00): Es más o menos el mismo concepto para todas las vacunas. Sí, se acepta que no todos responderán a ellos, pero cuanta más gente los reciba, en realidad ayudará a quienes no tienen esa protección. Entonces, al final del día, creo que considerando todos los aspectos, estás haciendo lo correcto al volver a vacunarte. Podría brindarte cierta sensación de protección, pero quienes te rodean también te brindan esa protección.

(51:48): [Michelle Kosik]: : Fantástico. ¿Cuántos meses debe esperar un superviviente de CAR T antes de volver a montar en bicicleta, en una bicicleta de montaña o en patinar?

(51:56): [Dr. Michael Tees]: : Entonces, creo que es específico de cada persona. Tenía una diapositiva que decía que algunos pacientes tienen citopenias prolongadas o recuentos sanguíneos más bajos durante un par de meses después de la terapia con células CAR T. Ese no es el caso para todos. Pero para algunos, aún podría tener un recuento bajo de plaquetas y eso podría ser riesgoso si realiza actividades que podrían tener un mayor riesgo de sangrado, por ejemplo, o de lesionarse el cráneo. Entonces, mi suposición es que probablemente usted sepa cuáles son sus recuentos más recientes.

Yo diría que hay dos buenos meses de confusión mental y que es posible que no puedas reaccionar tan rápido a las cosas si practicas ciclismo de montaña, por ejemplo. Por lo tanto, le daría al menos dos meses después de la terapia con células CAR T antes de subirme a la bicicleta. Y especialmente si sus recuentos no son sólidos, entonces debe esperar hasta que mejoren.

(53:13): [Michelle Kosik]: Buen consejo. ¿Hay algo que pueda hacer en remisión después de recibir la terapia de células CAR T?

(53:22): [Dr. Michael Tees]: : Esa es una buena pregunta. En este momento no hay evidencia de que alguien se beneficie de la terapia de mantenimiento o de tomar un medicamento para reducir el riesgo de recurrencia. Les digo a los pacientes que mantener su cuerpo activo, mantener sus músculos fuertes, comer bien y saludablemente tiene beneficios generales para su salud y fortalece su sistema inmunológico de diferentes maneras.

(54:00): Otra cosa que les digo a los pacientes, y esto se basa en una gran cantidad de datos, es la suplementación con vitamina D. Prácticamente todos los pacientes con linfoma deberían tomar vitamina D. No voy a hacer recomendaciones específicas porque aquellos cuyos riñones, por ejemplo, no funcionan tan bien como antes podrían necesitar una dosis más baja de vitamina D. Pero La vitamina D está disponible sin receta, y aproximadamente 2000 unidades internacionales al día deberían estar bien incluso para pacientes con disfunción renal. Entonces, la actividad física y la vitamina D son las cosas importantes.

(54:47): [Michelle Kosik]: Dr. Tees, ¿Puede comentar sobre la tasa de respuesta con la terapia de células T con CAR para el linfoma difuso de células B grandes durante los ensayos clínicos en comparación con después de la aprobación? ¿Y cuáles son los datos actuales sobre efectividad? ¿Cómo se compara Kymriah® con Yescarta® y Breyanzi®?

(55:07): [Dr. Michael Tees]: Permítanme terminar con la vitamina D. Entonces, la vitamina D en realidad promueve un sistema inmunológico más fuerte y la teoría es que un sistema inmunológico más fuerte reduce el riesgo de recurrencia. Es por eso que la suplementación con vitamina D se ha asociado con mejores resultados.

(55:30): Entonces, Kymriah® está aprobado para el linfoma difuso de células B grandes. Hay tres productos para el linfoma difuso de células B grandes: Kymriah®, Yescarta® y Breyanzi®. No se pueden comparar porque nunca ha habido un ensayo clínico que los compare en el que los pacientes sean asignados al azar a uno versus otro versus el otro. Y por eso, es extremadamente difícil decir que uno es mejor o peor que otro.

(56:06): En términos generales, los criterios de inclusión para todos los estudios fueron algo similares. Para Breyanzi® y Kymriah®, el mecanismo de las células CAR T es un poco diferente al de Yescarta®, pero esa no es toda la historia sobre las ligeras diferencias en los resultados y las respuestas.

(56:36): Realmente estoy tratando de ser vago aquí porque si nos fijamos en los estudios iniciales, hay una variabilidad extremadamente amplia en las respuestas, entre tasas de respuesta del 40 al 60%. Y creo que, al final del día, se trata más de que los pacientes tengan una respuesta sostenida. Y en general, en todos los ámbitos de todos los productos celulares, esa respuesta sostenida es más o menos la misma. En el caso del linfoma difuso de células B grandes, aproximadamente el 40% de los pacientes tienen una supervivencia libre de enfermedad a largo plazo, del 40 al 50%. Y eso no varía demasiado entre todos esos productos celulares.

Pero nuevamente, una gran advertencia es que no se pueden comparar, porque en realidad nunca se compararon cara a cara. Dicho esto, dependiendo de quién sea su especialista en terapia celular, probablemente tendrá preferencia sobre cuál usar y por qué, porque son un poco diferentes en cuanto al perfil de toxicidad, si son más seguros o no. administrado en un lugar versus otro, o quizás algunos otros datos que puedan usarse para determinar qué es lo mejor para usted.

(58:07): [Michelle Kosik]: ¿Existe un marcador para las células T CAR residuales y replicadas?

(58:15): [Dr. Michael Tees]: : ¿Hay una marca? No, no la hay, ninguna que esté fácilmente disponible para que lo obtenga un médico. Se trata de tener que conocer los fragmentos de esas células T que son diferentes de sus células T, que no son células CAR T, y tratar de compararlas para ver si están presentes. No existe un buen marcador para saber si las células T son persistentes o no.

(58:55): [Michelle Kosik]: ¿Qué terapias de células CAR T están disponibles para el linfoma de células del manto?

(59:01): El único que está aprobado en este momento es Brexu-cel o Tecartus®, y es para pacientes que han tenido dos o más líneas de terapia, siendo una de ellas Ibrutinib (Imbruvica®) o un inhibidor de BTK. . Para el linfoma de células del manto, es realmente específico del paciente si una terapia de células CAR T está indicada o no.

(59:43): [Michelle Kosik]: : Genial. Qué grandes preguntas. En nombre de BMT InfoNet y nuestros socios, me gustaría agradecer al Dr. Tees por su presentación tan útil y gracias a la audiencia por sus excelentes preguntas. Comuníquese con BMT InfoNet si podemos ayudarlo de alguna manera.