¿Qué es la Terapia de Células CAR T?

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¿Qué es la Terapia de Células CAR-T?  (What is CAR T-cell Therapy?)

Miércoles 3 de mayo de 2023

Presentador: Miguel-Angel Perales, MD, Memorial Sloan Kettering Cancer Center

La presentación dura 36 minutos con 17 minutos de preguntas y respuestas.

Resumen: La terapia de células CAR T es una nueva opción de tratamiento para pacientes con leucemia linfoblástica aguda, algunos linfomas y mieloma múltiple que no han respondido a terapias anteriores. Esta presentación describe cómo funciona la terapia de células CAR T, sus riesgos y efectos secundarios, y cómo estos pueden manejarse de manera efectiva.

Puntos Destacados:

• La Terapia de Células CAR T puede ayudar a los pacientes donde los tratamientos clásicos como la quimioterapia, ya no funcionan.
• La mayoría de los efectos secundarios ocurren el primer mes después de la infusión de las células CAR T, pero el riesgo de complicaciones fatales es muy bajo.
• Los pacientes tratados con CAR T llegan a su nivel normal de calidad de vida después de los tres meses, mientras que con el trasplante autólogo se tarda más.

Puntos Clave:

(03:00) El 64% de los pacientes tratados con CAR-T entre 2016 y 2021 fueron pacientes con Linfoma de Células B Grandes, mientras que el 16% tenía Leucemia Linfoblástica Aguda.

(03:33) Con la aprobación del tratamiento para el mieloma en los últimos dos años, va a aumentar la tasa de pacientes con mieloma que pueden tratarse con CAR T.

(03:57) El medicamento que más se usa hasta ahora es Yescarta o Axi-Cel, que es un producto que se usa para pacientes con Linfoma de Células Grandes, pero también con Linfoma Folicular y con Linfoma de Manto.

(14:13) Para preparar las células CAR, la primera fase consiste en recolectar las células del paciente y enviarlas al laboratorio donde le van a poner el CAR dentro de las células, lo cual tarda algunas semanas.

(14:56) Cuando las células se regresan al centro de tratamiento, el paciente ingresa y recibe dos a tres días de quimioterapia, y luego se le infunden las células. Una vez que ya están infundidas en el cuerpo, las células van a atacar a las células tumorales.

(17:34) En los primeros 14 días después de la infusión de las células CAR T es cuando existen los mayores riesgos de complicaciones específicas.

(18:49) El paciente tiene que estar cerca del centro de tratamiento en los primeros 28 días después de la infusión de las células CAR T, por si hay una urgencia.

(21:31) El efecto secundario más importante relacionado con las células CAR T es el síndrome de citoquinas o CRS, y el otro, es la toxicidad neurológica o ICANS.

(23:47) Los efectos secundarios pueden adquirirse muy rápido y por eso es importante que el paciente esté cerca del centro de tratamiento.

(24:15) La mayoría de los pacientes se recuperan sin efectos secundarios a largo plazo.

Transcripción:

(00:00) [Moderador Elmer Velasco] Introducción. El Doctor Perales es Jefe del Servicio de Trasplante de Médula Ósea en Adultos en el Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering en Nueva York, y Profesor Asociado de Medicina en el Colegio Médico Weill Cornell. Es un líder reconocido internacionalmente en el campo de trasplante de células madre hematopoyéticas y la terapia celular. El Dr. Perales es Presidente Electo de la Sociedad Estadounidense de Trasplantes y Terapia Celular, ASTCT, según sus siglas en inglés, y se desempeña como Presidente del Comité de la Alianza para Ensayos Clínicos en Oncología, Trasplantes y Terapias Celulares. Por favor, demos la bienvenida al Doctor Perales.

(00:47) [Dr. Perales] Muchas gracias por la introducción. Es un placer para mí estar con vosotros hoy. Hoy vamos a hablar del tema de las células CAR-T. Este es un tema muy interesante en términos de lo que hemos visto estos últimos años, donde hemos podido, no solamente hacer trasplantes en pacientes, pero también utilizar una terapia y la terapia CAR que voy a comentar hoy. Estos son mis conflictos de interés.

(01:20) Actualmente existen muchos más tratamientos disponibles. Como les estoy diciendo, estamos viendo una época muy interesante para los pacientes, y también para los médicos que cuidan a los pacientes, porque tenemos muchos más tratamientos disponibles hoy en día que hace usualmente menos de 10 años no teníamos. Y estos tratamientos están afortunadamente también ofreciendo posibilidades de cura a pacientes con enfermedades como linfoma y también estamos viendo con mieloma.

(01:48) Aquí estamos viendo que, desde 2017, cuando se aprobó los primeros tratamientos por CAR en pacientes con leucemia aguda, pacientes pediátricos, desde entonces hemos visto varias aprobaciones para las agencias en los Estados Unidos, pero también en otros países del mundo, en linfoma y también en mieloma.

(02:12) Aquí están los datos del Registro Americano. Lo que estamos haciendo es que, cada paciente que tratamos, nosotros mandamos la información al Registro Americano, el CIBMTR. Ahí tenemos no solamente la información sobre pacientes que reciben trasplante de células madre autólogo, o sea el paciente recibe sus células madre, o de donante, pero también los pacientes que están recibiendo terapia CAR.

(02:37) Puede ver que aquí, desde 2016 hasta 2021, se han tratado más de 7.000 pacientes en los Estados Unidos, con unas más de 7.500 infusiones de células CAR. Esto sigue subiendo, y en 2022, la situación es que han subido más todavía.

(03:00) Enfermedades Tratadas con CAR-T: 2016 - 2021. ¿Cuáles son las enfermedades que tratamos con CAR-T en estos últimos años? A la izquierda puede ver los diagnósticos, las enfermedades que estamos tratando. A la derecha, los medicamentos o las drogas. Hasta ahora lo que hemos visto es que la mayoría de los pacientes, el 64% son pacientes con Linfoma de Células B Grandes, pero también estamos viendo que el 16% tiene Leucemia Linfoblástica Aguda. La mayoría de los pacientes son pacientes pediátricos de menos de 26 años. También estamos ahora viendo que, con la aprobación en los últimos dos años de mieloma, va a aumentar la tasa de pacientes con mieloma que podemos tratar con estos tratamientos.

(03:45) Lo importante de estos tratamientos, son tratamientos que pueden ayudar al paciente donde los tratamientos clásicos, la quimio, ya no funcionan, porque es un tratamiento diferente.

(03:57) Medicamentos: Yescarta o Axi-Cel. A la derecha podemos ver los nombres de los productos. El que más se usa hasta ahora es Yescarta o Axi-Cel, que es un producto que se usa para pacientes con Linfoma de Células Grandes, pero también con Linfoma Folicular y con Linfoma de Manto.

(04:13) Kymriah. El segundo producto es Kymriah, que se puede usar para pacientes con Linfoma o con los adultos, pero también para pacientes pediátricos con Linfoma Agudo.

(04:24) Tecartus, Breyanzi, Abecma y Carvytki. Puede ver los otros productos. El Tecartus es para el Linfoma de Manto. Breyanzi y otros productos para el linfoma, y Abecma y Carvytki, que son los nuevos productos que acaban de salir estos últimos dos años, para pacientes con mieloma.

(04:42) Y aquí otra vez, mirando de otra manera la información por enfermedad desde 2016, en el registro americano y la curva azul que está arriba es con linfomas de células B grandes, pero por debajo ya vemos que están subiendo las otras indicaciones, como les he dicho, en mieloma, y también en otras formas de linfoma, linfoma de Manto y linfoma folicular.

(05:12) Células CAR T Aprobadas por la FDA. Ahora estos son los nombres de los productos, y lo que se puede fijar aquí es que la mayoría de los productos con antígeno objetivo es el CD19. Eso es algo que está en la célula B. O sea que es algo que podemos ver en las células B, que son células del sistema inmunológico de los pacientes. Y cuando un paciente desarrolla un linfoma o una semi aguda en esas células anormales tumorales, también va a haber el CD19 que es característica de las células B normales. Y en los talleres con mieloma, el antígeno que más se está usando hoy, pero hay otros que se van también a estudiar, es el BCMA que está presente en las células de mieloma.

(06:02) Aquí puedes ver otra vez los nombres de los productos. Primero, creamos el nombre genérico, el que utilizamos nosotros, y después el nombre de la marca que suelen utilizar las empresas.

(06:16) Cómo funciona la célula CAR T. ¿Cómo funciona la célula CAR T? Lo que está pasando es que tenemos una célula tumoral que está aquí a la izquierda en el gris, y en la superficie de esa célula, vamos a expresar aquí, por ejemplo, una célula de linfoma o de leucemia del CD19, como le estaba comentando. Y cuando uno tiene un linfocito, los linfocitos que tenemos en la sangre, hay dos tipos de linfocitos: los linfocitos B y los linfocitos T. Los linfocitos B son los que producen anticuerpos. Y si a usted le ponemos una vacuna, usted va a las células B que tiene, van a ser anticuerpos. Así ésta tiene la protección de los anticuerpos contra la infección.

(07:01) Los linfocitos T son un poco diferentes. Hay dos tipos de linfocitos T, los que llamamos T4 y las T8. Las T8 también se llaman linfocitos T citotóxicos. Esas son células del sistema inmunológico que pueden matar a células infectadas. Por ejemplo, si ustedes tienen un virus, lo que va a pasar es que sus células de los linfocitos T8 citotóxicos, van a ver las células que están infectadas y la van a matar, y así pueden eliminar al virus.

(07:34) Si yo le tomo una prueba de sangre y miramos, por ejemplo, 1.000 células T que tiene, esas 1.000 células T van a reconocer 1.000 cosas diferentes y quizás una de las 1.000 va a reconocer las células del linfoma de leucemia. Entonces, lo que tenemos que hacer es dirigir el sistema inmunológico contra el tumor, y la manera de hacerlo es poner el CAR. Ponemos el CAR dentro de las células T, y de repente, en vez de tener 1.000 cosas diferentes para 1.000 células T diferentes, todas estas células T ahora con el CAR van a reconocer el tumor y van a matar las células tumorales.

(08:1) Diseño de los CAR T. El diseño del CAR es el siguiente, y aquí vamos a enfocar en lo que está en el medio de la diapositiva, lo que llamamos un CAR de Segunda Generación. Lo que estamos haciendo es tomar un anticuerpo y meterlo en el linfocito T. Es una manera de dirigir el sistema inmunológico contra las células tumorales.

(08:45) Lo importante que tenemos que entender es que los linfocitos T, normalmente, a medida que funcionan, tienen que reconocer dos cosas: tienen que reconocer, por ejemplo, el virus, la infección, el tumor, pero también solamente funcionan dentro del cuerpo del paciente, y tienen que reconocer el sistema de sí mismo, lo que llamamos el HLA, lo que significa.

(9:10) Imagínense que mi mano derecha puede reconocer la manzana. Mi mano izquierda tiene una manzana. Mi mano derecha, que reconoce mi mano izquierda y la manzana, lo va a reconocer. Pero si mi mano izquierda tiene una naranja, entonces la mano derecha no la va a reconocer, porque nos hemos ido de fruta, lo que llamamos antígeno. Pero si usted, uno de los pacientes que está escuchando, las personas que están escuchando, si usted tiene en su mano izquierda la manzana, como no somos hermanos gemelos y tenemos un sistema de genética diferente, mi mano derecha va a ver la manzana, pero no va a ver la buena mano que la está llevando.

(10:00) Entonces es muy importante para el Linfocito T trabajar con esas dos dimensiones: el antígeno, pero también lo que está llevando al antígeno.

(10:11) Los anticuerpos son diferentes. Anticuerpos se conocen cosas que son la superficie de la célula y, por ejemplo, todos los que estamos en esta llamada, en este webinar, tenemos el mismo CD19, y eso es un hecho. Y entonces, lo que vamos a hacer es poner un anticuerpo en las células T, y de esa manera, en vez de funcionar por la mano y tener que reconocer la manzana, la mano izquierda, y todo eso, nos pasamos de todo eso y ahora vamos a trabajar como si fuera anticuerpo. Entonces, de repente, todas mis células T van a reconocer el CD19, y el CD19 es el mismo para todos.

(10:50) Por eso podemos trabajar con el CAR y el CAR funciona para todos los pacientes.  Porque todos los pacientes que tienen un linfoma, una leucemia aguda, van a tener el CD19 parecido en sus células.

(11:07) En las fotos que tengo ahí abajo, son la gente que ha trabajado más de 20 años en llegar hasta el punto donde estamos hoy. De izquierda a derecha, están Stephan Grupp, Carl June y David Potter que están en Penn Medicine en Filadelfia, James N. Kochenderfer y Steven A. Rosenberg, que trabajan en herencia de cáncer en Bethesda en Washington y los tres últimos oncólogos míos del Memorial, Isabelle Rivière, Michel Sadelain y Renier Brentjens, que también empezaron a trabajar en esto en los años 90.

(11:49) La otra cosa importante para entender cómo funcionan las células T. Y aquí podéis ver fotos que tomé hace unos años en Madrid, en la chocolatería San Ginés, donde me gusta tomar chocolate con churros. De hecho, acabo de estar en Madrid hace poco y tuve la ocasión de volver a San Ginés, lo que hago cada vez que estoy en Madrid.

(12:09) Las células T necesitan dos señales para activarlas. La primera es el antígeno. La segunda es lo que llamamos coestimulación. Y es igual con los churros con chocolate. Tenemos que tener los churros y ponerlos en chocolate para disfrutar del sabor conjunto. Con los ingredientes T, es igual.

(12:33) Los diferentes productos CAR T. Hay diferentes productos CAR y la segunda señal es lo que llamamos el CD28 o el 41BB. ¿Cuáles son las diferencias entre ambos? Las células T que tienen el cargo en el CD28, en general, vamos a ver una expansión más rápida de la célula, pero la célula no se va a mantener en el tiempo. Las células que tiene el 41BB, en general, no se van a expandir tan rápido en el cuerpo, pero vamos a ver más persistencia.

(13:08) Este es un modelo un poco diferente. Eso puede explicar algunos de los efectos secundarios que vamos a comentar, pero lo importante creo, es que también cuando vemos esos resultados clínicos, cuando vemos cuántos pacientes están, voy a decir que han estado curados, con los CAR Ts, no estamos viendo diferencias significativas entre el uso del CD28 o el 41BB.

(13:34) O sea que su médico, cuando usted se ve para el CAR, en función de la enfermedad que tiene y también de otros factores, si tiene mucho tumor o mucha masa tumoral, o si tiene otros factores de salud, por ejemplo, si es más mayor o si ha tenido antecedentes del corazón, va a elegir el producto que el médico piensa es el mejor para usted, en términos del mejor beneficio, pero también para estar seguro de que no le damos demasiadas complicaciones.

(14:13) ¿Qué es la Terapia de células CAR T? El proceso para preparar las células CAR, porque este es un producto inmunológico, pero son células que estamos preparando. Lo que hacemos, en la primera fase, tenemos que recolectar las células del paciente y después las mandamos al laboratorio. Algunos centros lo pueden hacer en el centro mismo y nosotros estamos en la opción de Nueva York, pero para medios pacientes, incluso los pacientes que trato yo, lo mandamos a unas empresas que ahora están produciendo estas células. Y ahí le van a poner el producto, el CAR dentro de la célula, la van a expandir, y esto va a tardar unas cuantas semanas y después nos van a mandar las células de vuelta.

(14:56) Cuando ya tenemos las células en el hospital, en el centro de tratamiento, vamos a ingresar al paciente. Le vamos a dar dos a tres días de quimioterapia, y después vamos a infundir las células. Las células, una vez que ya están infundidas van a ir al cuerpo y van a atacar a las células tumorales. Y este tratamiento se puede hacer a la vez en un paciente ingresado, pero también hay la opción, en algunos casos, de hacerlo en el hospital de día, donde el paciente no hay que Ingresar a un hospital, pero claro tiene que volver a la consulta a la clínica, al centro de infusión, cada día de la semana para ver cómo está llevando el tratamiento.

(15:42) Y esto es un artículo que tuve la ocasión de escribir con los colegas en España, la Dra. Sánchez-Escamilla y Yáñez San Segundo, que están en el Hospital Universitario de Valdecilla, en Santander, y el Dr. Álvaro Urbano-Ispizua que está en el Hospital de la Clínica en Barcelona.

(16:00) Flujo de Trabajo. Y lo que hicimos allá, hace unos años, fue escribir un papel donde explicamos cómo hay que montar un centro de CAR y los aspectos que hay que poner en marcha para poder tratar a los pacientes. Lo importante es tener un equipo que pueda tratar al paciente, y eso no solamente son los médicos, las enfermeras, todo el equipo que va que va a tratar al paciente.

(16:27) Tenemos que seleccionar el paciente donde la terapia puede ayudarle, y cómo le estaba diciendo, primero la aféresis, es cuando hacemos la colección de células; después tenemos que tener los tratamientos para los efectos sanitarios, preparar la infusión del CAR, y llevar al paciente muy cerca para ver que no está teniendo efectos secundarios, complicaciones.

(16:52) Cronología de la Terapia de Células CAR T. Y esto es la cronología de la terapia con células CAR. Lo más importante es primero evaluar el paciente, estar seguro de que este es el tratamiento que mejor puede ayudar al paciente, y estar seguro que hacemos de manera donde el paciente tenga menos efectos secundarios y, como les estaba diciendo, eso puede influir la selección del tipo de CAR que usamos.

(17:14) Después vamos a hacer la aféresis. Le van a sacar la sangre, separar las células, mandarlas para preparar el CAR y cuando el CAR ya lo tenemos en mano, le damos quimioterapia, como he dicho, dos o tres días, e infundimos el CAR T.

(17:34) En los primeros 14 días después del CAR T es donde podemos ver los riesgos más altos de complicaciones y complicaciones específicas que se dan con el CAR T que vamos a comentar en más detalle. Después los primeros 28 días, cuando usted tiene que estar cerca del centro, o ingresado, o dentro de dos horas cerca del centro de tratamiento.

(18:02) Pruebas antes del Tratamiento. En términos de las pruebas que tenemos que hacer antes del tratamiento, en general se va a hacer una tomografía, un PET para mirar si hay linfoma, y tenemos que también mirar el corazón con un ecocardiograma. Se hacen pruebas de laboratorio para ver el hígado, los riñones, los órganos, y también se puede hacer en varios centros una resonancia del cerebro, para ver si ha habido problemas ahí, porque unas complicaciones que le voy a comentar de los CAR T, son complicaciones neurológicas, y por eso es importante saber antes de empezar el tratamiento si el paciente ha tenido antecedentes que tenemos que tener en cuenta.

(18:49) Alojamiento. Esos son los aspectos médicos de lo que tenemos que hacer, pero también muy importante es el alojamiento. Como le estaba diciendo, en los primeros 28 días usted tiene que estar cerca del centro, porque si hay una urgencia, tenemos que verlo enseguida. Incluso tenemos que poder ingresarlo en el centro. Si usted vive a tres horas del centro de tratamiento, usted no va a poder quedarse en casa porque, si hay una urgencia y llama a Urgencias, y le llaman al hospital cerca de casa, ellos no van a saber cómo tratar las complicaciones. O sea que es muy importante estar cerca del centro.

(19:27) Cuidador. También es importante tener un cuidador porque con algunas de esas complicaciones usted no va a poder llamar a urgencias o llamar a la ambulancia, y por eso es importante tener alguien que le pueda ayudar durante el tratamiento.

(19:41) Seguro. Y finalmente también tenemos que estar seguros de que el Seguro va a pagar para tener este tratamiento, pues es un tratamiento muy caro, y tenemos que estar seguros que el seguro está dispuesto a pagar para eso.

(19:58) Tratamiento de Puente. Como les estaba diciendo, la primera fase es preparar las células. Eso tarda en general tres a cinco semanas en preparar las células y, cuando estamos esperando, tenemos que controlar la enfermedad. Hay pacientes que tienen linfoma, leucemia o mieloma bastante agresivo, que estar cinco semanas sin tratamiento no es posible. Entonces, lo que va a comentar su médico es lo que llamamos el tratamiento de puente.

(20:28) Eso es un tratamiento que se va a dar después de la aféresis, mientras estamos esperando la producción de los CAR Ts y que nos manden de vuelta al centro. Le vamos a dar un tratamiento para que el informa, la leucemia o el mieloma no sigan creciendo. Y ese tratamiento depende del paciente, que ha recibido antes, qué tipo de complicaciones ha tenido, y a qué nivel está la enfermedad.

(20:54) Entonces, hemos usado quimioterapia, hemos usado en pacientes con linfoma drogas como el Rituximab, y el poli tuximab que son anticuerpos que no tienen efectos parecidos a quimioterapia y, en algunos casos, también se puede usar radioterapia. Si, por ejemplo, tengo un paciente con un linfoma que tiene una sola lesión bastante grande, podemos intentar hacer radioterapia para esa única lesión que tiene el paciente. Y todo eso se va a hacer antes de hacer el tratamiento con el CAR T.

(21:31) Efectos Secundarios. ¿Cuáles son los efectos secundarios relacionados con las células CAR T? Lo más importante es lo que llamamos el CRS o el síndrome de citoquinas, y el otro, esa toxicidad neurológica. Eso es lo que os voy a hablar un poquito más en detalle. Y también hay otras complicaciones que podemos ver en los órganos, pero lo más importante es esto que llamamos el CRS y el ICANS.

(22:01) Aquí tenéis un ejemplo de la toxicidad neurológica. Aquí, ese es un paciente que fue tratado en la manzana en Nueva York por un colega mío, John Levine, que me dió estas fotos. El paciente aquí es un hombre que es un psicólogo, y él escribe “I doubt that I will experience cognitive deficits”, lo que traducimos en español “No pienso que voy a tener problemas de mis facultades cognitivas”.  Y puede ver que al día seis, siete y ocho, como vamos siguiendo, que poco a poco ya no llegamos a leer lo que está escribiendo este señor. Y al final parece lo que haría un niño de dos o tres años que no sabe escribir. Y esto es un ejemplo de las complicaciones que podemos ver.

(22:53) Herramienta “ICE”. ¿Cómo lo miramos entonces? Cuando ves que la enfermera va a ver al paciente, va a hacer lo que llamamos el ICE Call, y le va a hacer preguntas: Señor o Señora, ¿en qué año estamos? ¿Qué mes? ¿Qué ciudad? ¿Qué hospital? Después le va a mostrar tres objetos. “Mira, este es un bolígrafo, esto es la mesa, esto es la silla”, a ver si el paciente puede decir lo que es. Después le va a decir “Mira, por ejemplo, levante la cuchara y ponla aquí al lado”, a ver si el paciente está capaz de hacerlo, y también le va a pedir que escriba algo como le he enseñado hace un minuto. Y de ahí le vamos a dar una puntuación de 0 hasta 10. Esto va a dar una idea si el paciente tiene función normal o si está teniendo un efecto secundario de las células CAR T.

(23:47) Y estos efectos secundarios pueden adquirirse muy rápido. Por ejemplo, yo puedo ver al paciente por la mañana cuando hago la visita en la sala y estamos en una conversación completamente normal, y a la hora me llaman para decirme “Mira, el señor Sánchez que usted vio hace una hora que estaba bien, ahora está confuso, no llega a hablar, no entendemos lo qué está diciendo”.

(24:15) Lo importante es saber que puede ocurrir muy rápido, y por eso usted tiene que estar o ingresado o cerca del hospital. Pero tenemos tratamientos para estos efectos secundarios y la mayoría de los pacientes que los tienen se van a recuperar sin efectos secundarios a largo plazo. De hecho, muchos pacientes cuando vuelven a la consulta uno o dos meses más tarde ni se acuerdan de haber tenido los problemas. O sea que, en general, yo diría cuando yo veo a los pacientes antes de los CAR T, yo les digo “Mira, estas complicaciones neurológicas van a ser casi peor para su familia que para usted, porque usted al final no se va a acordar de lo que pasó, pero su familia lo va a ver y claro, para ellos es a veces difícil verlo y no saber lo que está ocurriendo, y no saber lo que le pasa.

(25:13) Tasas de Respuesta y Resultados: Linfoma de Células Grandes. Hablemos ahora un poco de los resultados que vemos con los CAR T. Estos son los tres ensayos que se hicieron hace ya bastantes años, que la agencia americana FDA usó estos ensayos para dar aprobación de los CAR T en los Estados Unidos.

(25:33) Podemos ver, si nos fijamos, lo que llamamos CR, la tasa de remisión completa. Eso es cuando el linfoma ya no se ve, que con Axi Cel (Yescarta) está a 54%, con Tisagenlecleucel (Kymriah) a 40% y con Lisocel (Breyanzi) a 53%. O sea que es muy parecido entre los tres productos, como les estaba diciendo. Y lo importante es ver cuando estamos no solamente a un mes después del CAR T, cuando hacemos el primer PET, pero dónde estamos a 12 meses y más allá.

(26:08) Vemos que a 12 meses todavía estamos alrededor del 40 por ciento y, de hecho, con el ensayo suma uno, acaban de publicar hace poco los resultados a cinco años, y lo que vemos es que, a cinco años, hay pacientes que siguen con respuesta del CAR T. O sea que han seguido un tratamiento único, el CAR T, y después ningún tratamiento, y el linfoma sigue en remisión completa y estamos a una tasa alrededor de los 40% de los pacientes a cinco años siguen con esa remisión completa.

(26:43) En términos de toxicidad, como les estaba diciendo, vamos a mirar lo que llamamos el CRS o síndrome de citoquinas y la neurotoxicidad. Lo que llamamos grado 3 es de 0 a 4 el grado, y 3 y 4 es más importante. Lo que sí sabemos es que con el Yescarta o Axicel, se ven más pacientes que tienen complicaciones como el síndrome de citoquinas y neurotoxicidad, que con los otros dos productos. Por ejemplo, si miramos el grado 3 o más, que es lo que más tiene consecuencias, estamos al 13% con suma uno, próximamente al 2% con Axi cel y la neurotoxicidad también vemos que es más del doble con axi cel que con los otros dos productos.

(27:37) Como les estaba diciendo, tenemos buenos tratamientos para esto y también los efectos secundarios son en casi todos los pacientes reversibles y no hay complicaciones a largo plazo.

(27:54) Hace ahora más de un año se han presentado tres ensayos muy importantes, y estos son ensayos lo que llamamos en fase 3, donde la mitad de los pacientes reciben el tratamiento aquí en CAR T, y la otra mitad de los pacientes reciben el tratamiento que antes era el tratamiento clásico que es un trasplante autólogo, donde uno recibe sus propias células madre. Y esto es para pacientes que tienen un linfoma agresivo, que no va a responder a los primeros tratamientos a la quimio que será al principio, o si tiene una respuesta, el linfoma vuelve dentro de los 12 meses. Y sabemos que esos pacientes van a tener un linfoma mucho más agresivo.

(28:42) Entonces, hicimos estos tres ensayos y vimos que, para dos de los productos, Axi Cel en Zuma 7, y Liso Cel en Transform, los resultados eran positivos, y de hecho ahora hemos cambiado el tratamiento. Si ahora veo un paciente con linfoma agresivo y que ha tenido una recaída dentro del primer año, y ahora voy a poner un cáliz, no voy a hacer un trasplante autólogo, porque sabemos que el trasplante autólogo nos va a dar resultados que son menores que lo que vemos con el CAR T.

(29:15) Tasas de Respuesta y Resultados: Mieloma Múltiple. Ahora un poco de información sobre el mieloma. Aquí tenemos dos productos aprobados: Idecabtagene y Ciltacabtagene, o Idecel, Cilta-cel. Aquí vemos la tasa de respuesta bastante alta, sobre todo con el Cilta-cel que estamos con tasa de respuesta completa a 80%, y la duración de respuesta también más larga con el Cilta-cel a casi dos años.

(29:49) Toxicidades Notificadas en Ensayos Clínicos: Mieloma Múltiple. La toxicidad con los CAR T para el mieloma es parecida a lo que le estaba diciendo para el linfoma. Podemos ver el síndrome de citoquinas. Tasa más baja de lo que vemos con el linfoma, aquí con el 5-4% solamente de grado 3 a 4, y también podemos ver una neurotoxicidad, pero también tasa más baja de lo que hemos visto con el linfoma.

(30:17) Células CAR T CD19 asociadas con efectos secundarios, pero bajo riesgo de complicaciones fatales. ¿Cuáles son las otras toxicidades? Esto es un estudio que hice con uno de mis fellows, Kitala Wudhikarn, que ahora es un médico que trabaja en banco en Tailandia, y aquí vimos que no solamente hay esa neurotoxicidad de síndrome de citoquinas, pero también podemos ver otras complicaciones de los órganos. Pero lo importante aquí es que el riesgo de complicaciones fatales es muy bajo.

(30:49) Los efectos secundarios ocurren mayormente en los primeros 30 días después de la infusión de CAR T. El otro aspecto importante es que la mayoría de los efectos secundarios van a ocurrir el primer mes después del tratamiento, y que después el paciente que ya ha pasado el primer mes, vamos a ver menos complicaciones. Por eso el primer mes, el paciente tiene que estar cerca del centro, pero después del día 28 el paciente ya puede regresar a casa, incluso cuando vive a más de dos horas del centro de tratamiento para CAR T.

(31:20) Prevención de Infecciones. Lo que sí podemos ver son complicaciones de infecciones y podemos ver el virus y bacterias y otras complicaciones. Lo importante aquí es recordar que su médico le va a seguir de muy cerca, le va a dar medicamentos para prevenir las infecciones. Por ejemplo, le va a dar Acyclovir y otros medicamentos para que no tenga infecciones.

(31:43) Es importante tomar los medicamentos que su médico le da y también, como siempre, es importante llamar al médico si tiene algo que no le parece bien. Si usted está en casa y tiene fiebre es importante llamarnos para ver si es una infección que tenemos que tratar con antibióticos u otros tratamientos.

(32:05) Posibles efectos tardíos de las células CAR T. Cuáles son las complicaciones que se pueden ver más adelante en los pacientes tratados con CAR T? Lo que vemos sobre todo es lo que llamamos citopenias, que es que no se han recuperado los glóbulos blancos, las plaquetas, o los glóbulos rojos. La mayoría de los pacientes recuperan todo eso dentro de los 12 meses, pero algunos pacientes tardan un poquito más, y a veces tenemos que dar transfusiones, o tenemos que dar productos para ayudar a los glóbulos blancos o las plaquetas.

(32:38) Y como estaba diciendo, también podemos ver infecciones. Es importante tomar los medicamentos para prevenir las infecciones, y también llamar a los médicos cuando usted tiene síntomas de infección.

(32:56) La mayoría de los pacientes se siente mejor a los 3 meses. Pero lo que sí quería dejarle comentar, es importante, es que la calidad de vida se recupera bastante rápido. Estos son resultados del ensayo Zuma 7, donde yo tuve la oportunidad de participar. Y lo que miramos aquí, esto es el ensayo donde comparamos los CAR T a trasplante autólogo, en pacientes con linfoma y preguntamos a los pacientes cómo se sienten antes del tratamiento, durante el tratamiento y después del tratamiento.

(33:25) Lo que vemos es que los pacientes tratados con CAR T llegan a su nivel normal de calidad de vida después de los tres meses, mientras para el trasplante autólogo se tarda más.

(33:38) Panorama de la inmunooncologia de la terapia celular adoptiva. Finalmente, yo le he hablado hoy solamente de los CAR T que estamos usando en pacientes con linfoma, pacientes con mieloma, y pacientes con leucemia aguda, pero como estaba diciendo, es una época muy excitante para los médicos y para los pacientes, porque hay mucha investigación en el tema del CAR T, y otras células en CAR y otras, e incluso CARs, lo que llamamos halogénicos donde no tenemos que preparar las células del paciente mismo, pero las células se pueden preparar durante y ya estamos listas para infundir enseguida.

(34:17) O sea que creo que los años que viene vamos a ver mucho desarrollo del tema del CAR T, y no solamente en enfermedades que trato yo como leucemia, linfoma y mieloma, pero también en tumores sólidos. Estamos haciendo ensayos de CAR T, por ejemplo, en neuroblastoma, en cáncer de mama, cáncer de pulmón. Esperamos que vamos a ver resultados ahí que también podemos ayudar a otros pacientes.

(34:46) Conclusiones. Para concluir, estamos viendo mucha investigación en el tema de CAR T, mucho desarrollo. Como habéis visto, estamos tratando más y más pacientes cada año con CAR T, no solamente aquí en los Estados Unidos, pero también en otros países. Y finalmente, estamos aprendiendo mucho del manejo del paciente CAR T, y cómo mejor seleccionar al paciente para que tenga mayor beneficio del tratamiento, y también como prevenir los efectos secundarios.

(35:23) Por ejemplo, con los tratamientos CAR T hay un riesgo de que el paciente tenga que ir a intensivos por las complicaciones. Pero hay mucha diferencia en lo que estamos haciendo en 2017 y lo que estamos haciendo en 2023, hasta el punto de que mi colega que trabaja en intensivos me dice “Mira, ya no veo a los pacientes CAR T, que estáis haciendo, porque ya tengo la oportunidad de enseñar a mis residentes cómo tratar a los pacientes y las complicaciones. Y yo le digo “Mira, esto es una buena noticia para los pacientes. Porque si tú no los estás viendo en intensivos, es porque los estamos tratando en la planta y estamos llevándonos los efectos secundarios para que no tengan que ir a intensivos y para que tenga mejores resultados”.

(36:12) Lo que os he dado hoy en los 40 minutos, es una vista muy general de los CAR T, de cómo se trata el paciente, de cómo funciona la célula, de los resultados que estamos viendo en linfoma, en mieloma, y un poco también de los efectos secundarios. Y con eso creo que tenemos unos 20 minutos para ver si hay preguntas, y será un placer para mí comunicarme con vosotros. Gracias.

Sesión de Preguntas y Respuestas

(36:42) [Elmer Velasco] Muchas gracias, Doctor Perales, por esta excelente presentación. Ahora aceptaremos preguntas. Como recordatorio, si tiene una pregunta escríbala en el cuadro de chat en la esquina inferior izquierda de su pantalla. Nuestra primera pregunta es:¿Cuánto tiempo permanecen las personas en remisión después de CAR T? ¿Es considerado una cura o una remisión temporal?

(37:13) [Dr. Perales] Eso es una pregunta excelente. Acaban de publicar el año pasado, hace poco, los resultados de los pacientes que están a más de cinco años, y en ese papel, como le estaba diciendo, más del 40% de los pacientes siguen en remisión completa. Para mí, el paciente que está en remisión completa cinco años con linfoma después de tratamiento eso es un paciente que hemos curado. O sea que yo creo que ahora, en 2023, podemos hablar no solamente de remisión completa con los tratamientos CAR T, pero también podemos hablar de cura porque ahora tenemos los suficientes años de ver pacientes que han recibido tratamiento y que no han tenido recaídas.

Y creo que eso es muy importante. Los pacientes para huir eso que hay tratamientos que tiene un linfoma muy agresivo, que la quimioterapia no funciona, que la radioterapia no funciona, pero que tenemos una opción todavía de cura para ese linfoma, y para mí eso claro como médico, poder ofreceros al paciente, es muy importante.

(38:28) [Elmer Velasco] Gracias, Doctor. Tenemos otra pregunta. ¿Qué tan avanzado está el tratamiento CAR T para la mielofibrosis?

(38:39)  [Dr. Perales] De momento, ahí no tenemos tratamiento CAR T. Lo que tenemos, como les he dicho, el mayor de los resultados hasta ahora son lo que se llama linfoblástica, y linfoma y mieloma. Ahora, ¿dónde estamos en las otras enfermedades? Estamos haciendo los ensayos en leucemia aguda, LMA, y ahí estamos en ensayos. En mielofibrosis todavía no se ha probado el CAR T. Y ahí creo que los resultados mejores que estamos viendo hasta ahora es con el trasplante alogénico o trasplante de donante, que ahí sí podemos curar a pacientes con ese tipo de trasplante.

 Ahora, los riesgos de un trasplante alogénico son más altos que con CAR T, y espero que un día tengamos también más opciones de CAR T en esos pacientes. Pero, por el momento, no hay tratamiento CAR T para mielofibrosis y, de hecho, que yo sepa tampoco tenemos ensayo clínico en esa enfermedad.

(39:52)  [Elmer Velasco] La siguiente pregunta es: ¿Hay algún grupo de edad que tenga la tasa de éxito más alta con la terapia CAR T?

(40:05) [Dr. Perales] Yo diría que no. Yo cuando empecé, yo llevo más de 20 años haciendo trasplante, y sobre todo transparente alogénico. Y ahí, cuando yo empecé, no había manera de hacer un trasplante en un paciente mayor de 55 años, y los médicos que me formaron, la edad máxima era de 35 años. Ahora, Imagínese que hoy en día estamos haciendo trasplantes alogénicos en pacientes de 60, 70 y 80 años. O sea, hemos aprendido a hacer trasplantes en pacientes mayores porque hemos cambiado cómo se hace el trasplante.

Igual con el CAR T. Hemos tratado, yo he tratado pacientes con 82-83 años con un CAR T. O sea que la edad del paciente es menos importante, yo diría, que la condición del paciente, que si el paciente tiene otros problemas de salud, del corazón, del pulmón, de los riñones, eso es más importante. Porque hay pacientes de 80 años que van a correr la maratón, y tenemos pacientes de 50 años que han tenido muchos problemas de salud, que a veces no podemos hacer el tratamiento de CAR T, que tienen demasiados riesgos demasiado altos.

(41:23) [Julia Pan] Sí, Doctor. Otra pregunta. ¿Qué causaría que las células CAR T no funcionaran o dejaran de ser efectivas?

(41:35) [Dr. Perales] De nuevo, una excelente pregunta. Si podemos tener respuestas de remisión completas a largo plazo en el 44% de los pacientes, por ejemplo, significa que un poquito más del 50% de los pacientes, el tratamiento no ha funcionado, o si ha funcionado al principio, ha dejado de funcionar. Y eso es algo que estamos estudiando muy de cerca. Porque nosotros queremos aprender. Si tenemos un tratamiento que funciona, como lo podemos hacer mejor.

Y lo que sabemos es que hay varias maneras que el CAR T no va a funcionar. Por ejemplo, en algunos casos, el CAR ya no está. Y entonces, sin CAR ya no hay efecto. En otros casos, lo que hemos visto es que hay una mutación en el tumor que ya no va a tener antígeno. Como al principio les he explicado, lo importante es que el CAR es contra el CD19 que está presente en la leucemia o el linfoma. Pero hemos visto casos donde el CD19 desaparece de la célula. Entonces el CAR está ahí, el tumor está ahí, pero el tumor está invisible al CAR.

A veces también hay otros efectos que el CAR T no funciona. Está ahí, está presente, ese diseño todavía está presente en el cerebro tumoral, pero el CAR T deja de funcionar. Se le ha parado el motor, por ejemplo. O sea que nosotros ahora estamos haciendo muchos estudios en los pacientes para entender mejor en qué paciente el CAR T funciona, en qué pacientes deja de funcionar, y por qué ha pasado eso y qué podemos hacer para que tengamos un mejor tratamiento para el paciente.

(43:19) [Elmer Velasco] ¿Es recomendable o seguro tener un CAR T después de haber obtenido un alotrasplante y aún teniendo EICH o GVHD leve?

(43:34) [Dr. Perales] Eso puede ser el caso en pacientes sobre todo con leucemia aguda, pero también con linfoma, que a veces hay pacientes que han recibido un transporte alogénico, y después hay recaída y tenemos que plantearnos la opción de hacer un CAR T. Sabemos que se puede hacer, lo hemos hecho. De hecho, yo he tratado pacientes con el CAR después de un trasplante, incluso cuando tienen un poco de EICH leve, como está diciendo la persona.

Para poder preparar el CAR T hay que tener células T en buena salud. Afortunadamente, el problema con el EICH es que en muchos casos tenemos que poner tratamientos para controlar el sistema inmunológico que está a causa del EICH. Entonces, esas drogas nos van a impedir preparar los CAR. O sea, eso va a depender de cada caso, pero, por ejemplo, un paciente que tiene un trasplante alogénico, que tiene un poco de EICH pero que, por ejemplo, lo podemos controlar con cremas o con gotas en los ojos, ese tipo de tratamiento se va a poder preparar un CAR T.

El paciente que necesita alta dosis de inmunosupresión, por ejemplo, está en alta dosis de prednisone, de corticoides, ahí en general no se va a poder preparar el CAR T porque las células T no están buenas para preparar el CAR. O sea que depende de cada paciente, de cada caso la situación, pero yo he tratado pacientes con CAR después de trasplante alogénico y lo hemos hecho también con éxito.

(45:19) [Elmer Velasco] Gracias, Doctor. Tenemos otra pregunta. ¿Se ve afectada la función de las células CAR en pacientes que han recibido previamente múltiples esquemas con quimioterapia agresiva?

(45:35) [Dr. Perales] En general, los tratamientos que damos a los pacientes también van a afectar el sistema inmunológico. Entonces, de hecho, en cuanto más tratamiento, más que las células T también. O sea que el linfoma, por ejemplo, que estamos viendo al principio, lo miramos en pacientes que tenían tres o más líneas de tratamiento y la medida de esos pacientes han recibido un trasplante autólogo. Ahora, como les he dicho, lo estamos dando a pacientes en lo que dijimos en segunda línea. O sea que, si el primer tratamiento que el paciente recibe no funciona, vamos a pasar directamente al CAR, en pacientes con linfoma agresivo.

Esos pacientes no han recibido mucho tratamiento y los CAR T ahí, en teoría, van a funcionar mejor. La respuesta, yo diría que en cuanto menos tratamiento mejor, pero para mí eso no es una razón para no probar el CAR T, porque sabemos que, en linfoma, incluso pacientes que han recibido tres cuatro o cinco líneas de tratamiento, incluso trasplante alogénico, hemos podido poner un CAR T con buenos resultados. Y sabemos que mieloma de momento está aprobado para pacientes que han recibido cuatro o más líneas de tratamiento y casi todos con trasplante autólogo. O sea que siempre hay que ver al paciente y yo diría “Mira, ese paciente ha recibido demasiadas líneas para no probar el CAR”.

El otro aspecto importante en cuanto a esa pregunta es que también comenté que se está haciendo el trabajo de lo que llamamos el CAR T alogénico, que es un CAR de donante. En ese caso, casi no importa cuántas líneas al paciente ha tenido porque el CAR se va a preparar a partir de células T de linfocitos de un donante sano que nunca ha recibido quimio. Y nosotros y otros centros tienen ahora ensayos abiertos donde estamos mirando los resultados y algunos resultados que estamos viendo ya son muy buenos en mieloma, en linfoma. Y pienso que dentro de un año a dos años vamos a ver casi la aprobación también de los CAR T alogénicos, que entonces no va a importar cuantas líneas el paciente ha tenido porque las células T no vienen del paciente.

(48:04) [Elmer Velasco] Gracias, Doctor. Tenemos otra pregunta. A un paciente le gustaría saber si un paciente de células CAR T se quedaría sin células B para siempre.

(48:20) [Dr. Perales] Eso depende del CAR y depende de la enfermedad. Eso es interesante. Por ejemplo, en leucemia linfoblástica aguda (LLA), en los pacientes pediátricos que reciben el CAR, tisocel o kymriah, ahí lo que sabemos es que cuando las células B empiezan a recuperarse, el riesgo de recaídas es más alto. Entonces los pediatras y yo no soy pediatra, los pediatras que siguen a esos pacientes, están mirando de muy cerca cuando vienen las células B, incluso le van a infundir más células CAR para prevenir la recaída.

Pero en linfoma es muy diferente. En linfoma, esa relación entre la recuperación de las células B y la recaída no la estamos viendo. Ahora, si me pregunta por qué, es una pregunta que tengo yo también y todavía no tengo la respuesta. Pero lo que sí vemos es que algunos pacientes pueden tardar mucho tiempo en deshebrar las células B y también sin células B uno no puede responder a vacunas y hacer anticuerpos. Lo que pasa entonces, lo que hacemos en los pacientes que, por ejemplo, están a un año después de CAR, que tienen células B muy bajas, que no tienen niveles de anticuerpos, si van a tener infecciones le podemos poner inmunoglobulina (IVIG) o anticuerpos para protegerlos. O sea que en esos casos tenemos una opción para prevenir el riesgo de infecciones.

(50:04) [Elmer Velasco] Gracias. La próxima pregunta es: ¿Si un paciente tiene el seguro de Medicare, Medicare cubre la terapia de células CAR T?

(50:19) [Dr. Perales] La respuesta es muy corta. Sí. Yo he tratado, como he dicho, los pacientes que he tratado con 82, 83 años tenían Medicare.

(50:29) [Elmer Velasco] Buenas noticias. Gracias. La siguiente pregunta. Después de la terapia con CAR T para linfoma, ¿sería posible obtener un trasplante de riñón? Si no, ¿por qué no?

(50:51) [Dr. Perales] No veo por qué no se podría hacer, porque las células CAR no van a atacar al riñón del donante. Lo que puede pasar es que para hacer el trasplante del riñón vamos a tener que dar tratamientos inmunosupresores para controlar el rechazo del riñón, y esos tratamientos pueden afectar el CAR T y podrían, en teoría, aumentar el riesgo de recaída. O sea que yo diría que si yo trato un paciente con linfoma con un CAR, yo por mí, tendríamos que esperar unos cuantos años antes de hacer el trasplante de riñón, para estar seguro que no vamos a aumentar el riesgo de recaída.

(51:52) [Elmer Velasco] Muy bien. Gracias. Y creo que ya nos queda tiempo para una última pregunta. ¿Hay algo que se puede hacer para mantenerse en remisión después del tratamiento con CAR T?

(52:09) [Dr. Perales] De momento, no. El tratamiento carece el tratamiento. Lo que estamos haciendo nosotros y muchos otros centros, es hacer ensayos para intentar mantener la respuesta. A largo plazo, estamos bajo del 50% y, para mí, como médico, tenemos que estar mucho más alto. Cuando veo un paciente y le digo “Mira, tiene un informe agresivo. Los tratamientos clásicos no funcionan, pero tengo esta opción de CAR que le puede curar”, para mí sería mucho mejor decirle “Mira, señor/señora, los chances de curarle están al 90% no al 44.

Entonces estamos haciendo trabajo ahora para ver cómo o podemos hacer un CAR T mejor o podemos combinar el CAR T con otros tratamientos para que los resultados sean mejor. Prometo, esos son ensayos, no es algo que usted recibe un CAR T, no voy a recetarle algo para que sea mejor. Es algo que tenemos que hacer en ensayo para estar seguros de que estamos ayudando al paciente y que no le estamos haciendo daño.

(53:22) [Elmer Velasco] Cierre. Bueno. Muy bien. En nombre de BMT InfoNet y nuestros socios me gustaría agradecer al Doctor Perales por sus útiles comentarios, y gracias a la audiencia por sus excelentes preguntas. Comuníquese con BMT InfoNet si podemos ayudarlo de alguna manera. Esperamos que disfrute el resto del Simposio.

(53:47) [Dr. Perales] Fue un placer para mí estar aquí con vosotros hoy y espero haber ayudado con un poco de información sobre el tema de CAR T. Muchas gracias.